J.O. 38 du 14 février 2006
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Arrêté du 31 janvier 2006 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux
NOR : SANS0620488A
Le ministre de la santé et des solidarités,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'arrêté du 24 février 2005 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l'avis de la Commission de la transparence,
Arrête :
Article 1
La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour HUMIRA figure en annexe II du présent arrêté.Article 2
La fiche d'information thérapeutique relative à HUMIRA qui figurait en annexe de l'arrêté du 24 février 2005 susvisé est abrogée.Article 3
Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 31 janvier 2006.
Pour le ministre et par délégation :Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système des soins,
J.-P. Vinquant
Par empêchement
du directeur général de la santé :
La sous-directrice
de la politique
des produits de santé,
H. Sainte Marie
A N N E X E I
Pour la spécialité citée ci-dessous, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :
Polyarthrite rhumatoïde
HUMIRA, en association au méthotrexate, est indiqué pour :
- le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate est inadéquate ;
- le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
HUMIRA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
HUMIRA est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
n° 38 du 14/02/2006 texte numéro 31
Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant en annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Adalimumab
HUMIRA
HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue préremplie, 2 seringues préremplies en verre de 0,8 ml avec 2 tampons alcoolisés.
Code CIP : 362 230-5.
Laboratoire ABBOTT.
L'adalimumab appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF alpha). L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant.
Aucune autre spécialité à base d'adalimumab n'est commercialisée.
Médicament d'exception.
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de six mois.
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne.
I. - Indications thérapeutiques prises en charge
Polyarthrite rhumatoïde :
HUMIRA, en association au méthotrexate, est indiqué pour :
- le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate ;
- le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
HUMIRA peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique :
HUMIRA est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
II. - Posologie et mode d'administration
Le traitement par HUMIRA doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par HUMIRA.
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter HUMIRA, si leur médecin l'estime possible, sous le couvert d'un suivi médical approprié.
Adultes
Polyarthrite rhumatoïde
Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée d'HUMIRA est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée.
L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par HUMIRA.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par HUMIRA. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments antirhumatismaux de fond autres que le méthotrexate, voir rubriques 4.4 et 5.1 du résumé des caractéristiques du produit.
En monothérapie, certains patients, chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à HUMIRA, peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines.
Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Rhumatisme psoriasique
La posologie recommandée d'HUMIRA pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
HUMIRA n'a fait l'objet d'aucune étude dans cette population de patients. Il convient donc d'éviter son utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans tant qu'on ne dispose pas de données supplémentaires.
Insuffisants rénaux ou hépatiques :
HUMIRA n'a pas été étudié dans cette population de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.
III. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
Efficacité
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond,
y compris le méthotrexate
Quatre études ont eu pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'HUMIRA.
Ces études randomisées, en double aveugle, d'une durée de 24 à 52 semaines, ont comparé soit adalimumab seul au placebo, soit adalimumab + méthotrexate au méthotrexate seul, chez plus de 2 070 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, chez lesquels le traitement par au moins un médicament de fond avait échoué. Une des études, d'une durée de 52 semaines, a été suivie par une phase d'extension en ouvert jusqu'à 104 semaines.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) par rapport au placebo, en termes de répondeurs ACR 20 (amélioration de 20 % du score de l'American College of Rheumatology) à 26 semaines, a été de 27 %.
Le bénéfice absolu de l'adalimumab (40 mg toutes les 2 semaines) associé au méthotrexate versus méthotrexate seul, en termes de répondeurs ACR 20 à 24 semaines, a été, dans deux études, de 34 % et 53 %.
Comparativement aux groupes témoins, l'adalimumab, seul ou en association avec le méthotrexate, a également permis d'améliorer de façon cliniquement significative le statut fonctionnel des patients, mesuré par l'indice d'incapacité du « Health Assessment Questionnaire » jusqu'à 52 semaines.
Dans une étude, l'inhibition de la progression des lésions radiologiques a été évaluée après 52 semaines par le score de Sharp. La progression du score de Sharp total a été moindre dans le groupe traité par l'association adalimumab + méthotrexate que dans le groupe traité par méthotrexate seul (p = 0,001).
Les résultats de la phase d'extension en ouvert (chez 415 patients) ont montré que :
- le pourcentage de patients avec une réponse ACR 20 a été maintenu à 104 semaines ;
- le ralentissement de la progression des dommages structuraux a été maintenu pendant 104 semaines ;
- l'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
L'adalimumab n'a pas été comparé aux autres anti-TNF.
Il n'existe pas de données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par d'autres anti-TNF.
Chez les malades non précédemment traités par le méthotrexate
L'efficacité d'HUMIRA, en association au méthotrexate, a été évaluée dans une étude versus méthotrexate seul et versus HUMIRA seul chez 799 patients naïfs de méthotrexate, de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente diagnostiquée depuis moins de 3 ans. 40 mg d'adalimumab ont été administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines.
La posologie hebdomadaire moyenne de méthotrexate a été de 16,9 mg dans le groupe méthotrexate seul et de 16,3 mg dans le groupe HUMIRA+ méthotrexate.
L'association HUMIRA+ méthotrexate a été supérieure au méthotrexate seul et à HUMIRA seul aussi bien sur les critères cliniques (ACR 20, 50 et 70) que radiologiques (score de Sharp total). A la semaine 52, le taux de réponse ACR 50 dans le groupe HUMIRA + méthotrexate (61,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe HUMIRA seul (41,2 %) et à celui du groupe méthotrexate seul (45,9 %), p < 0,001. Les réponses ont été maintenues à la semaine 104.
Cependant, les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ont été plus importants sous méthotrexate seul que sous HUMIRA seul. Une différence significative entre les deux traitements en faveur du méthotrexate versus HUMIRA a été mise en évidence sur le taux de réponse ACR 20 à la semaine 52.
A la semaine 52, l'association HUMIRA + méthotrexate s'est également montrée supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à HUMIRA seul sur le score Sharp total. Le taux de progression radiologique a été de 1,3 [0,5-2,1] sous HUMIRA + méthotrexate versus 3 [1,7-4,3] sous HUMIRA et 5,7 [4,2-7,3] sous méthotrexate.
A 52 semaines, le taux de progression radiologique évalué par la variation du Score de Sharp total a été significativement inférieur dans le groupe HUMIRA par rapport au méthotrexate seul.
Traitement du rhumatisme psoriasique
Deux études cliniques de phase III ont comparé l'efficacité et la tolérance d'HUMIRA versus placebo chez 313 patients à 24 semaines et chez 100 patients à 12 semaines. Les patients étaient atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère (nombre d'articulations gonflées 3 et nombre d'articulations sensibles ou douloureuses 3).
Les résultats de ces deux études sont en faveur de l'efficacité d'HUMIRA dans le rhumatisme psoriasique avec un score ACR 20 à 12 semaines atteint par 58 % des patients sous HUMIRA versus 14 % sous placebo dans une étude et par 39 % des patients sous HUMIRA versus 16 % sous placebo dans l'autre étude.
Par ailleurs, dans l'étude à 24 semaines, la progression de l'atteinte radiologique évaluée par le score total de Sharp modifié a été statistiquement inférieure sous HUMIRA par rapport au placebo. Toutefois, la différence observée est faible (1 versus 1,6) et ne permet pas d'attribuer à HUMIRA un effet structural.
HUMIRA a également été plus efficace que le placebo sur les critères secondaires PsARC (1), PASI 50/75/90 (2) et HAQ (3) à 12 et 24 semaines.
(1) Le PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) mesure l'amélioration ou l'aggravation de la maladie, et qui est basé sur 4 paramètres (évaluation globale par le patient, évaluation globale par le médecin, somme des scores de douleur de 78 articulations et somme des scores de gonflement de 76 articulations). (2) Le PASI (Psoriasis Area Severity Index) se compose de la mesure de l'érythème, de l'induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n'est toutefois valable qu'en cas d'atteinte cutanée d'au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l'érythème, l'induration et la surface. Une réponse PASI 50 montre une diminution d'au moins 50 % du score PASI initial. (3) Health Quality Assessment, une diminution de 0,22 est considérée comme la variation minimale cliniquement significative.
Sécurité et tolérance
Les traitements anti-TNF, y compris HUMIRA, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections, et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes surtout).
Les principaux effets indésirables rapportés dans le traitement par HUMIRA sont :
- des infections, y compris des septicémies et des infections graves (mettant en jeu le pronostic vital, ayant nécessité une hospitalisation ou une administration IV d'antibiotiques). La plupart de ces événements graves sont apparus chez des malades présentant des pathologies sous-jacentes qui, en plus de leur polyarthrite rhumatoïde, pouvaient favoriser la survenue d'une infection. Une surveillance attentive doit être exercée chez les malades traités par HUMIRA et développant une infection ;
- de rares cas d'exacerbation des symptômes cliniques et/ou symptômes radiologiques de maladies démyélinisantes ;
- des réactions au site d'injection (20 % des patients) ;
- des atteintes hématologiques (diminution de l'hémoglobine) ;
- des troubles du métabolisme (hyperlipidémie) ;
- la formation d'anticorps auto-immuns ;
- des tumeurs malignes ;
- et des élévations des valeurs de l'ALT (jusqu'à trois fois supérieures chez les patients naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde récente). Ces élévations étaient plus fréquentes chez les patients souffrant de rhumatisme psoriasique.
IV. - Stratégie thérapeutique
Polyarthrite rhumatoïde
La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un anti-inflammatoire d'action immédiate (AINS, corticoïde à faible dose) et d'un médicament de fond (méthotrexate, antipaludéens de synthèse, salazopyrine, sels d'or...) afin d'entraîner une rémission clinique et de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
Les anti-TNF, dont HUMIRA, peuvent être employés en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate.
En association au méthotrexate, HUMIRA peut être employé chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Cependant, il n'y a pas de preuve de supériorité clinique d'HUMIRA en monothérapie par rapport au méthotrexate chez les patients naïfs de méthotrexate.
En l'absence de données suffisantes, il convient d'éviter de prescrire HUMIRA chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Rhumatisme psoriasique
La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
Dans cette indication, HUMIRA n'est donc pas un traitement de première intention : HUMIRA est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.
Pour les deux indications de l'AMM, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.
1. Mise sous traitement
La mise sous traitement par HUMIRA concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ou un rhumatisme psoriasique actif et évolutif. Pour ces deux indications, le traitement par HUMIRA concerne, très majoritairement, les malades n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier, le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, la sévérité peut notamment être évaluée par le score ACR ou le DAS 28 (*), pour le rhumatisme psoriasique, l'évaluation de la sévérité repose sur l'observation de plus de trois articulations gonflées et/ou de trois articulations douloureuses.
(*) DAS 28 : Disease Activity Score : - DAS 28 3,2 : faible activité de la maladie ; - 3,2 < DAS 28 5,1 : activité modérée de la maladie ; - DAS 28 > 5,1 : activité élevée de la maladie.
Comme pour tous les anti-TNF, avant d'envisager un traitement par HUMIRA, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
- hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
- tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que septicémie et infections opportunistes ;
- insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV).
Avant l'instauration du traitement par HUMIRA, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou non (latente).
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par HUMIRA ne doit pas être instauré.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée doit être mise en oeuvre avant de commencer le traitement par HUMIRA. Dans un tel cas, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par HUMIRA.
Comme pour tous les autres anti-TNF, HUMIRA ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
Il n'existe pas de données d'efficacité et de tolérance chez des patients préalablement traités par d'autres anti-TNF.
La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter par HUMIRA les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente.
Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. HUMIRA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère et est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère.
L'administration d'HUMIRA n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en mesure de procréer doivent être fortement incitées à utiliser une méthode de contraception appropriée et à la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'HUMIRA. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'HUMIRA.
Il est recommandé d'éviter d'utiliser des vaccins vivants pendant un traitement par HUMIRA, en l'absence de données.
Le risque d'apparition de tumeurs malignes et de troubles lympho-prolifératifs lié à l'exposition à l'adalimumab est inconnu.
Le traitement par HUMIRA peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement au long cours par HUMIRA sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
2. Suivi du traitement
Efficacité
La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ce délai.
Tolérance
Les patients traités par HUMIRA devront être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, notamment tuberculeuse, pendant ou après le traitement avec HUMIRA.
3. Arrêt du traitement
Si le malade développe une infection grave, le traitement par HUMIRA doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par HUMIRA doit être interrompu immédiatement et définitivement, et un traitement approprié instauré.
Chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement par HUMIRA doit être arrêté.
En cas d'efficacité insuffisante, habituellement appréciée à la 12e semaine sur le critère DAS 28 (amélioration du score inférieure à 1,2 ou DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology), le traitement doit être arrêté.
La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
V. - Spécifications économiques et médico-sociales
Laboratoire titulaire de l'AMM : ABBOTT.
Coût du traitement :
Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
n° 38 du 14/02/2006 texte numéro 31
Conservation :
A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
Conserver la seringue dans l'emballage extérieur.
Ne pas congeler.
Durée de conservation : 18 mois.
Conditions de prescription et de délivrance :
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Prescription réservée aux spécialistes en médecine interne et en rhumatologie.
Conditions de prise en charge :
Taux de remboursement : 65 %.
La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à HAS, 2, avenue du Stade-de-France, 93285 Saint-Denis Cedex.